Survival Analysis: Exposure Period, Immortal Time Bias, Fine-and-Gray

Mon, 31 Mar 2025 00:00:00 +0000

ggsurvfit (`survfit2`) 잠깐

survfit2() 는 survival curve를 깔끔하게 그려주는 함수로 ggsurvfit 패키지에 있다. base R survfit() 결과를 ggplot 스타일로 변환.

library(ggsurvfit)

survfit2(Surv(time, event) ~ group, data = df) |>
 ggsurvfit() +
 add_confidence_interval() +
 add_risktable()

Wash-out 기간

중재/약물 연구에서 이전 치료의 잔여 효과가 몸에서 사라지도록 두는 기간. 이 동안 참가자는 어떤 치료도 받지 않는다.

예) 약물 A 효과 평가 후 같은 참가자에게 약물 B를 투여하기 전, A의 잔여 효과가 완전히 사라질 때까지 기다린다 → B 효과를 정확히 측정 가능.

Index Date를 어디로 잡을 것인가 — Exposure Period 문제

후향적 약물 연구의 핵심 질문 중 하나: 약 복용 시점을 index date로 잡을지, 진단일로 잡을지.

“팽이 비유: 팽이 던진 순간부터는 가만 둬야 한다. 그 이후에 행위(약 처방)를 추가하면 그게 time-varying cox이고, 결과 활용이 어려워서 잘 안 쓴다.”

Index date = 진단일로 잡으면

좋은 점: control 군의 index를 잡기 쉽다.
문제: 복용군이 약을 언제 먹었는지 모를 때 immortal time bias.
- 약을 1년 뒤에 먹은 사람 = “1년 동안 죽지 않았다” 는 정보가 미래에서 새는 셈.
- control 군은 그런 보장이 없다 → 항상 약 먹은 사람이 더 오래 산다 (효과 좋음) 로 잘못 나옴.

Index date = 약 복용일로 잡으면

control 군의 index를 잡을 수 없다 (약을 안 먹었으니까).

가장 흔한 해결: Landmark + Exposure Period

진단일부터 일정 기간 (예: 1년, 2년) 을 exposure period 로 정의:

진단 시점부터 진단 + N년까지를 exposure 정의 구간 으로 둔다.
그 안에 약을 먹었으면 treatment, 아니면 control.
분석 시작은 진단 + N년 시점부터 (이게 새 index date).
분석엔 N년 이전 데이터는 버림.

효과:

Treatment 군과 control 군이 같은 시점부터 추적 시작 → immortal time이 양쪽에 동일하게 작용해 상쇄.
미래 정보 누설 없음.

단점:

N년 사이에 사망한 사람은 분석에서 제거 → 표본 수 감소.
N이 너무 길면 표본이 많이 빠진다.
결과는 “진단 후 N년까지 살아남은 사람들” 에 한정된 효과.

실무 팁

랜드마크 1년 vs 2년 vs 3년 으로 표본 수와 결과를 비교해보고 합리적인 기간을 고른다.
가능하면 진단 전에 먹은 것만 분석하는 게 가장 깔끔 (statin 연구처럼).
“약을 끊는 시점” 같이 미래 정보를 봐야 하는 분석은 본질적으로 어렵다. 그래도 landmark로 어느 정도 우회 가능.

Treatment 군 정의의 시점성

“팽이를 만드는 거랑 팽이를 치는 거랑 차이가 있다.”

treatment 군 / control 군을 정할 때는 현재 기준 으로 해야 한다.
그냥 raw data로 “이 사람이 치료받은 사람이고 저 사람은 아니다” 라고 하면 사실상 미래를 본 거 (그 사람이 약을 먹은 게 미래라).
그래서 landmark를 걸면 그 시점까지의 정보로 그룹을 정의 — “현재 기준” 이 됨 → 사기 X.

Competing Risk Regression (실무 코드)

Cause-Specific Hazard Model

특정 사망 (e.g., cancer death) 의 위험만 본다. 다른 event는 censoring 처리.

coxph(Surv(time, status) ~ T, data = df)
# status == 1 만 event, 그 외(예: 사망)는 censor

Fine-and-Gray Sub-Distribution Model

다른 event 발생 시 그 사람을 risk set에서 빼지 않고 무한대로 둔다. Cumulative incidence와 1:1 대응.

library(cmprsk)

# crprep으로 weighted long-format data 생성
# (또는 직접 crr 사용)
fit.crr <- crr(
 ftime = sub$d.age,
 fstatus = sub$cod2,
 cov1 = covs,
 failcode = 1, cencode = 0
)
summary(fit.crr)

두 모델 어떻게 다른가

Cause-specific — 특정 원인 사망의 hazard rate를 추정. 다른 event는 censor 처리. 인과적 해석에 가깝지만, cumulative incidence plot과 직접 매칭되지 않는다.
Fine-and-Gray — sub-distribution hazard. Cumulative incidence plot과 1:1 대응 → HR과 CI plot을 같이 보여주기 좋다. 임상에서 더 많이 쓰임.

임상에서 cuminc plot과 HR을 함께 보여주려면 Fine-and-Gray 가 자연스럽다.

Fine-and-Gray가 cuminc와 일치하는 이유 (간단 설명)

Fine-and-Gray model의 핵심은 다른 event가 일어난 사람도 끝까지 본다는 것 — 사망 시점에서 끊지 않고 연구 종료일까지 추적한다고 본다.

다만 “언제까지 볼지” 가 애매하므로 시간이 멀어질수록 weight를 작게 준다. 이렇게 stabilized censoring weight를 곱한 long-format 데이터를 만들면, survfit + ggsurvplot 로 그린 cumulative incidence plot이 cmprsk::cuminc / prodlim::Hist 결과와 정확히 일치한다.

→ Geskus 가 증명한 결과. R에서는 cmprsk::crprep() 함수가 이 long-format 데이터를 만들어준다.

Matching with `MatchIt`

library(MatchIt)

m.out <- matchit(
 group ~ age + sex + comorbidities,
 data = df,
 method = "nearest",
 caliper = 0.1
)

m.data <- match.data(m.out)
result <- coxph(Surv(time, event) ~ group, data = m.data)
summary(result)

method = "full" 을 주면 optimal full matching이 자동으로 적용됨.

Greedy vs Full Matching

Greedy (nearest, 1:1) — 임상 국룰. 거리 가까운 짝부터 차례로 매칭. caliper로 정밀도 제어. 표본 손실 있음.
Full — optmatch 패키지 기반. 모든 케이스를 활용해 더 효율적이지만 해석/보고가 까다롭다.

한 줄 요약

Index date 결정이 곧 immortal time bias 처리의 핵심. Exposure period + landmark가 가장 흔한 실무 해법이고, competing risk가 있을 땐 Fine-and-Gray가 cumulative incidence plot과 1:1 대응해 가장 자주 쓰인다.

참고

(Austin, Statistics in Medicine)

Competing Risk Analysis

Fri, 15 Mar 2024 00:00:00 +0000

Competing Risk란

생존분석에서 관심 event 외에 다른 event가 있어 두 event가 서로의 발생 확률에 영향을 주는 상황. 그래서 한 event가 다른 event의 변동을 일으킨다 → “경쟁 위험”.

직관 예시

술이 위암(A)의 원인이라고 하자. 술 먹는 사람은 위암 위험이 ↑.

근데 술이 간암(A’)의 원인도 된다면? → 술 먹은 사람 중 어떤 이는 간암이 먼저 생기고, 어떤 이는 위암이 생긴다.

간암 생긴 사람은 사망이라는 event가 먼저 발생 → 그 사람의 위암은 더 이상 관찰되지 않는다. 결과적으로 위암은 작게 측정되는 (감소하는) 방향으로 작동한다.

이렇게 하나의 원인에 대해 다른 event가 경쟁적으로 작동해, A’(간암) event 때문에 A(위암) event가 변동되는 게 competing risk이다.

MGUS / MM 코호트 예시

MGUS 코호트에서 outcome이 (MM 발생, 사망, censored) 라고 하자.

관심 event: MM 발생 (event = 1)
Competing risk: 사망 (사망으로 인해 MM outcome으로 갈 확률이 줄어드는 거니까)

두 가지 처리 방법

Cause-Specific Model

다른 event를 censored 로 처리하고 관심 event에 대해 standard Cox 회귀를 적용. 진정한 인과적 효과 (cause-specific hazard) 를 본다.

Fine-Gray Sub-Distribution Model

다른 event 발생 시 추적 기간을 연구 종료일까지로 두고 sub-distribution hazard를 모델링. → Cumulative incidence plot (CIF) 와 1:1 대응.

어느 걸 쓰나

인과적 효과를 보고 싶다 → cause-specific model이 더 적합
그러나 실무에서는 Fine-Gray가 압도적으로 많이 쓰인다 — cumulative incidence plot과 직관적으로 매칭되기 때문

참고

(Austin, Statistics in Medicine)
출처:

Competing Risk |

Survival Analysis: Exposure Period, Immortal Time Bias, Fine-and-Gray

ggsurvfit (`survfit2`) 잠깐

Wash-out 기간

Index Date를 어디로 잡을 것인가 — Exposure Period 문제

Index date = 진단일로 잡으면

Index date = 약 복용일로 잡으면

가장 흔한 해결: Landmark + Exposure Period

실무 팁

Treatment 군 정의의 시점성

Competing Risk Regression (실무 코드)

Cause-Specific Hazard Model

Fine-and-Gray Sub-Distribution Model

두 모델 어떻게 다른가

Fine-and-Gray가 cuminc와 일치하는 이유 (간단 설명)

Matching with `MatchIt`

Greedy vs Full Matching

한 줄 요약

관련

참고

Competing Risk Analysis

Competing Risk란

직관 예시

MGUS / MM 코호트 예시

두 가지 처리 방법

Cause-Specific Model

Fine-Gray Sub-Distribution Model

어느 걸 쓰나

참고

Competing Risk |

Survival Analysis: Exposure Period, Immortal Time Bias, Fine-and-Gray

ggsurvfit (survfit2) 잠깐

Wash-out 기간

Index Date를 어디로 잡을 것인가 — Exposure Period 문제

Index date = 진단일로 잡으면

Index date = 약 복용일로 잡으면

가장 흔한 해결: Landmark + Exposure Period

실무 팁

Treatment 군 정의의 시점성

Competing Risk Regression (실무 코드)

Cause-Specific Hazard Model

Fine-and-Gray Sub-Distribution Model

두 모델 어떻게 다른가

Fine-and-Gray가 cuminc와 일치하는 이유 (간단 설명)

Matching with MatchIt

Greedy vs Full Matching

한 줄 요약

관련

참고

Competing Risk Analysis

Competing Risk란

직관 예시

MGUS / MM 코호트 예시

두 가지 처리 방법

Cause-Specific Model

Fine-Gray Sub-Distribution Model

어느 걸 쓰나

참고

ggsurvfit (`survfit2`) 잠깐

Matching with `MatchIt`